La fame di Primo Levi, le mele di Steve, il tumore

C'è una stranezza delle cellule tumorali per cui esse sembrano utilizzare la glicolisi anche in presenza anche in presenza di ossigeno.

Questa stranezza viene definita effetto Warburg.

Una stranezza non strana, perché se non si fosse notato è semplicemente ciò che fa l'insulina potenziato all'ennesima potenza.

Strano che qualcuno dica che è un anomalia, dopotutto l'insulina cosa fa?

Grossomodo fa la stessa, cosa, determina un incremento della glicolisi e determina uno spostamento della cellula in un ciclo di replicazione e mitosi.

Dopotutto, qualcuno si chiede perché l'insulina abbia questa peculiarità di incrementare la glicolisi e contemporaneamente incrementare la replicazione cellulare?

Parto da una strana riflessione.

Pare che all’origine del suicidio di Primo Levi ci fosse stata la constatazione della somiglianza fra lo stato cachettico di una sua parente avente un tumore , e gli internati consumati dalla fame dei campi di concentramento.

La fame e’ descritta da lui come una condizione di dolore che attraversa tutto il corpo fino a riverberarsi a livello psicologico e da non essere placabile con qualsiasi  quantità di cibo.

Ho come l’impressione che il paragone fra la patologia tumorale e gli effetti della fame non sia solo figurativo o esteriore ma anche chimico.

Il punto è che Auschwitz ha introdotto nel mondo medico il concetto di “refeeding syndrome”.

Gli internati dei campi, totalmente denutriti, una volta rialimentati dai russi o dagli alleati sono morti, a ucciderli e’ stato per paradosso il cibo.

Di recente sono usciti diversi articoli su riviste di divulgazione scientifica al largo pubblico in cui veniva sostenuto che la scienza sarebbe a favore di tanti piccoli pasti, e non un unico pasto.

Strana questa scienza, sembra ignorare come l’umanità si sia evoluta in un ambiente che somigliava più ad Auschwitz che non ai liberatori.

Che la natura sia nazista pare essere una riflessione filosofica fatua.

Mi ricordo anche lo stay hungry, stay foolish del compianto Steve Jobs.

Era hungry lo Steve, si nutriva di solo mele, decisamente magro, forse addirittura anoressico.

Steve era un lupo che si affamava fisicamente per mordere meglio, loro, non lo hanno mai capito.

Mangiava solo mele, era ossessivo e si ammalò di tumore al pancreas.

Non credo neanche questo sia un caso.

Il punto è fondamentalmente triste:

L’uomo si è evoluto nella fame, o meglio in un tipo di alimentazione che presumeva lunghi periodi di attesa in cui il predatore non riusciva a catturare la preda, alternati a rapidi incrementi calorici quando la catturava.

Il problema che la natura ha cercato di evitare con cautela è la morte da rialimentazione.

L’insulina.

L’insulina è l’ormone che la natura ha creato per difenderci da questa situazione.

L’insulina è l’ormone creato per proteggere i mammiferi predatori che si nutrono di una preda di grossa taglia rispetto a loro.

Tendenzialmente lo scopo dell’insulina e’ quello di proteggere dall’effetto devastante di un grosso carico calorico derivante dall’aver raggiunto una preda di grossa taglia dopo un lungo, lunghissimo periodo di fame.

L’esatto contrario delle mele di Steve.

Suppongo le mangiasse a piccoli intervalli di tempo e che questo lo abbia sostanzialmente portato al tumore al pancreas.

Steve Jobs era come vivesse con un oscillazione calorica minima, una sorta di glucosata in infusione continua in endovena, l’esatto contrario di ciò che è avvenuto in natura per milioni di anni.

Nel predatore gli ormoni della fame sono il cortisolo, l’adrenalina e il glucagone.

Affamato il ghepardo secerne una quantità massima di adrenalina e cortisolo anche per prepararsi allo sforzo e allo scatto per prendere la gazzella.

Alla domanda perché il cortisolo determini fame, la risposta è il cortisolo è l’ormone non tanto dello stress ma della predazione, devi essere affamato e comunque avere zuccheri nel sangue per essere un predatore efficace.

Liberata l’adrenalina, liberato il cortisolo il predatore corre in una pazza corsa per la vita raggiunta la preda la divora.

È li che paradossalmente L’insulina viene secreta e sembra avere un ruolo di tutela.

Risottolineo, L’insulina sembra avere un ruolo di crollo dell’efficienza energetica della cellula.

Questo ruolo di crollo dell’efficienza energetica sembra più che altro riguardare la ratio NADH/NAD.

L’insulina sembra andare in direzione di una totale dispersione energetica, sia in termini di produzione di NADH dal momento che spostando verso la glicolisi la cellula questa produce meno NADH sia in termini di consumo di NADH, incrementando l’ingresso di ferro nella cellula il ferro che entra nella cellula funge da  dispersore degli elettroni del NADH su atomi di ferro disciolti che quindi sottraggono elettroni alla catena di trasporto degli elettroni della membrana mitocondriale.

È dimostrato che un incremento dell’apporto di ferro incrementa il consumo energetico.

Piu’ che altro la dispersione.

È come avere una classe energetica di alto consumo.

La glicolisi produce se non sbaglio 4 molecole di ATP in tutto per una molecola di glucosio, la fosforilazione ossidativa 36 anche se ciò è una stima più verso l’alto che verso il basso.

Nella refeeding syndrome L’insulina sembra avere un ruolo ferro dipendente.

La sindrome da rialimentazione sembra essere un indizio dell’ingresso di massicce quantità di ferro nella cellula.

La priorità della cellula stimolata dall’insulina sembra essere la riduzione della ratio NADH/NAD in qualche modo sembra che un eccesso di NADH sia tossico per la cellula è che sia questa la reale tossicità che L’insulina vuole evitare sia la tossicità da NADH e non tanto la glucotossicita’ in sé.

Difatti questa ipofosfatemia dovuta a ingresso massicciò dello ione fosfato nella cellula sia nella sindrome da rialimentazione, sia nel caso di una massiccia infusione di ferro appare molto strano.

Sembra che lo ione fosfato pompato all’interno della cellula bilanci il decremento della produzione di NADH spostando l’equazione ADP+P=ATP verso la sintesi di ATP.

Per cui dal punto di vista della cellula L’insulina sembra avere come priorità il crollo del NADH sia in termini di produzione, sia in termini di consumo, aumentando il fosfato facilita la sintesi di ATP e velocizza la reazione di sintesi a livello dell’ATP sintesi mitocondriale che dunque consuma il NADH più velocemente.

Perché durante la stimolazione con insulina la cellula va in replicazione?

Questo è più che altro dovuto a un motivo evoluzionistico, il predatore non può indirizzare il suo organismo verso la replicazione cellulare e la crescita prima di essere sazio.

È il cibo di cui si nutre che permetterà alle cellule di avere sia l’energia sia i costituenti per potersi replicare.

Cominciamo col definire l'effetto Warburg, l'effetto Warburg e una condizione in cui anche in presenza di Ossigeno nelle cellule tumorali viene comunque utilizzata la glicolisi, ovvero un processo fermentativo che può fare a meno dell'ossigeno.

Ora la questione che attanaglia molti oncologi e biochimici da circa un secolo è:

perché ciò accade?

In origine Lenhinger e i padri della biochimica si erano concentrati sul mitocondrio proprio in virtù di questa stranezza, presumendo che ci fossero difetti nel funzionamento del mitocondrio nelle cellule tumorali, successivamente non potendo riscontrare anomalie particolari nei mitocondri, né potendole eventualmente correggere si è abbandonato l'ipotesi biochimico-mitocondriale dell'origine del tumore, e sulla scia del successo degli antibiotici si è cercato di tranciare la replicazione cellulare con molecole che inducevano danni al DNA o ad altri apparati della cellula e in sostanza danneggiavano la replicazione di tutte le cellule del corpo senza avere una reale specificità nei confronti delle cellule tumorali.

Ma le cellule tumorali eucariote hanno mostrato, per così dire, più capacità di mutagenesi e resistenza dei batteri, e un incremento della letalità universale del chemioterapico in questione avrebbe significato un incremento della letalità nei confronti di tutte le cellule, si sarebbe ucciso il tumore, ma solo a patto di uccidere tutte le altre cellule, anche perché le cellule tumorali sono cellule più mutanti delle cellule normali e dunque se trattate come batteri sono batteri ''più resistenti'' ergo l'unico chemioterapico realmente efficace nei confronti del tumore è quello che prima uccide te.

In un certo senso, diciamolo, anche questa strategia dunque ha fallito.

Il punto è che a Lenhinger è sfuggita una cosa, il mitocondrio sebbene sia sostanzialmente un simbionte dell'essere umano, quindi tecnicamente un altra specie con il suo DNA, non è tuttavia una cosa a sé stante nella cellula, ha imparato a rispondere agli input che gli derivano dal resto della cellula.

Ora come accade codesto effetto Warburg bisogna in qualche modo partire dal concetto di ferro-ferritina ed efficienza energetica della cellula che ho analizzato nei post precedenti.

Faccio un riassunto:

Questa è la catena di trasporto degli elettroni nel mitocondrio:

Faccio un ripasso delle puntate precedenti: nella catena di trasporto degli elettroni ci sono alcune molecole lipofile come il coenzima Q che hanno il compito di prendere elettroni ad alta energia dal glucosio o dai lipidi per spostare questi elettroni ad alta energia da una complesso proteico ferro zolfo a un altro, fino all'accettare finale di elettroni, l'ossigeno.

Dovendo fare un paragone immaginatevi una sorta di impianto per creare energia idroelettrica, l'acqua è una buona metafora per comprendere la corrente elettrica e in ogni caso la trasformazione di energia potenziale in energia vera e propria.

Ogni complesso proteico mitocondriale è come fosse un piccolo dislivello e ogni piccolo dislivello , a ogni dislivello l'energia potenziale dell'elettrone cade e viene utilizzata per pompare protoni, si crea un gradiente di protoni che come appunto in una diga di un impianto idroelettrico fa girare una turbina che sintetizza ATP.

Ora la capacità di sfruttare il dislivello dell'energia potenziale degli elettroni dal glucosio al loro accettare finale ovvero l'ossigeno dipende dalla presenza di complessi proteici mitocondriali, 4 per la precisione che si trovano nella membrana lipidica del mitocondrio, sono i complessi che sono illustrati nella prima figura.

 I complessi proteici mitocondriali hanno un elemento fondamentale per funzionare: IL FERRO, potendo passare da uno stato di ossidazione 3+ ad uno stato di ossidazione 2+ e viceversa, riceve un elettrone e lo dona al Coenziama Q che lo trasporta alla proteina successiva, ma l'energia potenziale non viene dissipata in calore nella proteina ferro-zolfo, ma viene usata per pompare protoni che con il loro gradiente fanno girare la turbina dell'ATP sintesi che quindi la immagazzina in ATP.

In sostanza questo meccanismo permette di trasformare una parte dell'energia di glucosio e altri substrati energetici per sintetizzare ATP.

In sostanza il ferro della catena di trasporto mitocondriale serve a fare da conduttore, non c'è un filo, ma ci sono molecole che trasportano l'elettrone da un atomo di ferro a un altro di complessi proteici.

Nei complessi proteici il ferro è complessato con lo zolfo a formare complessi ferro-zolfo cubici che sono identici al minerale composto da ferro zolfo per eccellenza: l'oro degli stolti o PIRITE.

Complesso Ferro-Zolfo mitocondriale

PIRITE

Una delle cose che stranamente mi colpisce, è come la materia biologica contenga al suo interno diversi elementi e strutture della materia non biologica, anche se siamo sempre abituati a pensarle come due cose differenti.

Il punto della situazione che aggiungo io alla comprensione di questo sistema, tornando alla materia biologica è che tutto il ferro che si trova all'interno del mitocondrio ma anche fuori, se il Coenzima Q scarica il suo elettrone su del Ferro 3+ presente al di fuori della catena di trasporto degli elettroni, i protoni non possono essere pompati il gradiente protonico dunque è inferiore e la turbina dell'ATP sintasi  gira meno veloce e produce meno ATP.

Ergo più' ferro 3+ disciolto in soluzione nel mitocondrio e anche nel citosol, più dispersione di elettroni, meno resa energetica in ATP.

Dico anche nel citosol perche tendenzialmente noi misuriamo la ferritina citosolica che fuoriesce dalla cellula per entrare nel sangue.

In linea di massima la Ferritina ematica viene interpretata come segno di maggiore attività di cellule immunitarie che vanno incontro a lisi ma ritengo questa interpretazione, molto, molto limitata.

Il punto è che la Ferritina incrementa per una ragione molto semplice:

Viene sintetizzata di più.

E viene sintetizzata di più, non perché arriva più ferro nelle cellule, ma perché la Ferritina è una sorta di Ferro-chelante interno alla cellula e più ne viene sintetizzata più diminuisce il ferro libero sciolto nella cellula.

Oltretutto il Ferro sequestrato dalla Ferritina è nella forma 3+ non nella forma 2+ .

Ergo qual è lo scopo di questa sintesi di Ferritina?

Diminuire la dispersione energetica e sintetizzare più ATP.

Studi in popolazioni malnutrite dimostrano la correlazione fra un basso BMI e malnutrizione e livelli elevati di Ferritina.

La Ferritina come economizzatore energetico.